LIMORE！中国科学家联合研发新型肝癌细胞模型 丨CellPress论文速递

美国时间8月1日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell发表了中国科学院上海生命科学研究院惠利健团队、李亦学团队，第二军医大学张海斌团队与南京大学施晓雷团队的联合科研成果，宣布他们在肝癌药物基因组学研究中取得的重要进展。

在题为“A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers”的研究论文中，研究团队对于肝癌基因异质性与药物应答进行了系统地分析，研发了成功率高达约50%的人肝癌细胞模型培养体系，建立了包含81种肝癌细胞模型的肝癌模型库（LIMORE）。

基于LIMORE而开展的一系列研究揭示了基因-药物间的联系，为索拉菲尼应答患者的预测提供了潜在的生物标记，为肝癌药物研发提供了丰富的资源，将有力地促进肝癌治疗与精准医疗的发展。

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近年来，全球科学家都致力于建立患者来源的癌症模型。迄今，包括人类癌症模型计划（HCMI）与癌症细胞株工厂（CCLF）在内的全球化合作力量已针对多种癌症类型建立体外模型。这些模型在药物基因组学分析方面的局限性说明，针对患者来源的癌症模型进行广谱的药物基因组学分析至关重要。由于现有的实验模型无法有效模拟肝癌的异质性，急需建立新的肝癌模型，然而肝癌模型的建立面临极大的挑战，尤其是体外肝癌细胞模型的建立。

中国科学家联合团队通过收集肝癌细胞株和优化原代细胞培养方法，利用中国肝细胞癌建立了中国肝癌细胞模型（CLC）。CLC富集于乙型肝炎病毒（HBV）感染导致的肝癌，极好地体现了中国肝癌患者群体的病因学特征。结合此前原发性肝癌的研究结果【1】，CLC亦能够反映原发癌的基因突变和转录的特征。

LIMORE涵盖81种已验证的肝癌细胞模型，包括79种肝细胞癌模型和2种肝母细胞癌模型。LIMORE不仅极大地提高了数据库可涵盖的肝癌模型数量，而且特异性地体现了原发性肝癌的流行病学特征。比如，对于中国肝癌患者群体而言，LIMORE可以体现其HBV诱导的病因、患病高发性别倾向与年龄特征。此外，LIMORE可以保持原发性肝癌在基因水平、转录水平与部分功能水平的异质性。研究者们进一步验证LIMORE在捕获癌基因突变方面的能力，发现LIMORE不仅可以包含其他癌症模型已鉴定癌症功能基因（CFG），还并能够捕获全新的CFG。高通量的体外药物筛选实验进一步说明LIMORE能够体现多样的药物应答，为药物基因组学的研究提供支持。

为研究基因异质性与药物应答多样性的联系，研究者们将CFG与药物应答特征相结合，发现诸多CFG-药物联系。其中，727个CFG-药物联系与药物耐受有关，781个CFG-药物联系与药物敏感有关。基因与药物应答的联系说明LIMORE可以根据基因信息预测药物的应答水平。由于一些无成药性的CFG能够受到特定的药物诱导而引起合成性致死反应，比如CTNNB1基因，药物合成性致死反应的研究至关重要。研究团队采用LIMORE筛选出与CTNNB1基因激活突变相关的药物敏感性，进一步的实验结果显示组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂可以靶向作用于CTNNB1激活突变，提示HDAC抑制剂能够成为HCC的潜在治疗方式。

因此，LIMORE可以通过其广谱的药物基因组学数据而建立CFG-药物联系，筛选出肝癌相关的无成药性癌基因的潜在合成性致死机制。LIMORE所建立的CFG-药物联系有望从肝癌患者基因信息出发，优化其用药策略。

从抗肝癌药物的角度出发，LIMORE所建立的CFG-药物联系可以用于预测患者接受特定药物的预后。索拉菲尼是肝细胞癌治疗的常用药物，研究者通过LIMORE获得对此药物耐受的基因KEAP1和敏感基因EZH2，并基于此发现采用LIMORE进一步筛选出与此药物预后具有正相关的生物标记物DKK1。LIMORE为筛选抗肝癌药物的相关基因和生物标记提供了有力的工具，促进了相关研究的发展。

LIMORE的研发将肝癌相关的基因-药物联系提升到了一个全新的水平，为肝癌的药物基因组学研究提供了丰富的资源，有助于制定临床治疗策略，加速肝癌精准医疗的发展。与患者来源的细胞株、癌症类器官培养和患者来源的异种移植等技术相结合，LIMORE的应用将具有更大的优势。

论文主要作者

关于 惠利健 研究员

中国科学院上海生命科学研究院研究员，获得中组部国家“万人计划”领军人才，基金委“国家杰出青年基金”，中国科学院“百人计划”等资助。主要着力于肝组织损伤再生及其相关疾病发生的调控研究，以图揭示肝脏再生和癌化过程中细胞属性维持与转变的作用和分子机制，为终末期肝病和肝癌提供新的治疗策略。迄今以通讯作者/共同通讯作者在Nature, Cell Stem Cell, Nature Cell Biology, Hepatology, Cell Research等杂志上发表原创性论文20余篇。获中国青年科技奖，上海市科学技术一等奖，上海市青年科技杰出贡献奖，谈家桢生命科学创新奖等奖项。

关于 李亦学 研究员

李亦学，研究员，中国科学院上海营养与健康研究所学术带头人（课题组长），中科院计算生物学生物医学大数据中心主任，中科院计算生物学重点实验室副主任，中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所研究员、博士生导师。主要研究方向为生物信息学、系统生物学、基因组学、精准医学、复杂生物系统及其临界现象。先后主持和承担了国家“九五”863计划生物技术领域《生物信息学数据库开发和建设》重大项目。作为首席科学家主持了中科院《生物信息学重大基础理论与应用》重大研究项目；国家973《重大疾病相关蛋白质组学生物信息学》课题；中科院上海生科院《生物信息技术平台建设》项目,国家中长期科学规划基础科学重大专项蛋白质科学研究《模式生物和细胞等功能系统的系统生物学研究》等。先后在 Science, Nature，Nature Genetics, Cell Stem Cell，Nature Biotechnology, PNAS, Oncogene等国际学术期刊发表高水平论文。曾入选上海市科教兴市领军人才，上海市劳动模范，全国五一国际劳动奖章获得者。

关于 张海斌 副教授

第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外五科副主任，主任医师，副教授，硕士生导师。致力于肝胆肿瘤防治的临床与研究工作，尤其擅长原发性肝癌以外科为中心的规范化综合治疗。先后在国内外期刊发表论文40余篇，参编多部专著，先后获得军队医疗成果奖、上海市医学科技多项。荣立个人三等功一次，获第二届杨浦区“优秀医生奖”。现任中国研究型医院协会外科专业委员会委员，中国医师协会移植委员会委员，全军器官移植学青年委员会副主委。

关于 施晓雷 教授

南京大学教授、博士生导师、南京大学肝胆研究所所长；南京大学医学院附属鼓楼医院主任医师、普外科行政副主任、肝胆胰中心常务副主任。享受国务院特殊津贴人员、入选国家百千万人才工程、国家级有突出贡献中青年专家、吴孟超医学青年奖获得者。主要着力于重症肝病修复与替代、肝癌肝移植术后肿瘤复发的基础与临床研究，利用生物信息学、组织工程学、肿瘤基因组学等多学科交叉融合，以期揭示肝脏再生过程、肿瘤复发和炎-癌转化的调控机制，为重症肝病患者肝再生与替代、肝移植肿瘤复发患者提供有效治疗手段。主持国家自然科学基金等省部级以上课题11项，发表SCI论文60篇，参编专著2本。获授权专利5项。以第1完成人获江苏省科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖等省部级奖项5项。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers

论文网址：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30328-9

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.001

参考文献

1. Qiu, Z., Zou, K., Zhuang, L., Qin, J., Li, H., Li, C., . . . Hui, L. (2016). Hepatocellular carcinoma cell lines retain the genomic and transcriptomic landscapes of primary human cancers. Sci Rep, 6, 27411. doi:10.1038/srep27411

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